Сэр Ричард Пето, английский статистик и эпидемиолог из Оксфорда, всю свою жизнь изучал рак. За медицинские доказательства прямой связи между курением и раком, был произведён в рыцари.

А в 1977 году он посчитал и математически доказал, что существование китов и слонов невозможно. Дело в том, что рак, то есть злокачественная опухоль – заболевание, возникающее в результате мутации нормальных клеток при их делении. Тела же китов и слонов столь огромны, что деление клеток в них происходит очень часто и по статистике они должны умирать от рака ещё до рождения. Но так как слоны и киты в реальности существуют, это явление назвали Парадоксом Пето.

В самом деле, в пределах одного вида всё так и должно быть. Большие породы собак болеют раком чаще, чем мелкие. И даже среди людей мужчины, так как они крупнее женщин, умирают от рака чаще.

Однако если сравнить разные виды животных, выяснится одна очень любопытная деталь. Слоны, несмотря на то, что они в десятки раз больше людей, болеют раком в 5 раз реже человека, а киты, которые ещё более огромны, почти полностью победили рак. Как так?

На первый взгляд, это действительно невозможно. Организм больше, скорость деления клеток в нём гораздо выше, чем у человека, и мутации при деления так же происходят. Система репарации ДНК (ремонта клеток) у всех млекопитающих одинаковая. Но почему тогда люди и собаки умирают от рака, а слоны и киты очень редко, хотя должно быть всё наоборот?

Учёные считают, что данному явлению могут быть два объяснения – эволюция и гиперопухоли. 600 млн лет назад, с появлением многоклеточности животные стремились быть крупнее с каждым новым поколением. Этим они подвергали себя риску, что с очередным делением клетка может повредиться.

Чем проще организм, тем легче он регенерирует. К примеру, если губку разорвать на 10 тысяч кусочков, то получатся 10 тысяч новых губок. Дождевой червь, если его разрезать пополам, сможет отрастить себе новый хороший хвост. Ящерица может отбросить хвост и вырастить новый меньшего размера. У млекопитающих же даже порезы заживают со шрамами, и возникает невозможность полной регенерации. Иначе говоря, у организмов, имеющих конечный размер и форму, при возникновении раковых клеток нет возможности избавится от них, так как они не способны на частичную или полную регенерации.

Однако слонов и китов эволюция научила бороться с раком. На сегодняшний день известно, что у млекопитающих более 300 разных генов, способных подавлять раковые опухоли. У человека имеется только 2 гена их тех 300, а у слона их около 150, причём по несколько копий на одном геноме. Поэтому риски рака у слонов примерно в 50 раз ниже, чем у человека, и поэтому они возможны.

Исследовав же китов, учёные обнаружили, что главный ген для борьбы с раком – ген TP53. Он не позволяет мутировавшим клеткам делиться. Иначе говоря, несмотря на более масштабный процесс деления клеток в организме кита, у китов этот процесс полностью под контролем, а человека – нет.

Более того, у человека всего одна копия антиракового гена в геноме, у слона 20 таких копий в организме, а у китов – от 3 до 40 копий.

Самая очевидная идея, чтобы победить рак, использовать ключик, подготовленный эволюцией – ввести в геном много копий антиракового гена. Но выяснилось, что за "бессмертие" от рака организму приходится расплачиваться фертильностью, то есть плодовитостью. Например, у горбатого кита и человека одинаковая продолжительность жизни, но человек способен произвести на свет гораздо больше детей, чем кит.

Другой пример: мыши часто умирают от рака, при этом обладают небольшой по сравнению с человеком продолжительностью жизни, но зато очень плодовиты. Когда им в геном ввели дополнительные антираковые гены, они продемонстрировали хорошую способность к подавлению раковой опухоли, но стали настолько быстро стареть, что не успевали оставить потомство.

Ученые из университетов Юты и Аризоны (США), под руководством онколога-педиатра Джошуа Шиффмана (Joshua Schiffman) и эволюционного биолога Карло Мейли (Carlo Maley), разобрались, почему слоны так редко болеют раком. Оказывается, дело в особенностях их генотипа. Результаты этого исследования, опубликованные в журнале Journal of the American Medical Association.

В крупном теле слона примерно в 100 раз больше клеток, чем в человеческом. Кроме того, слоны даже в дикой природе живут по 60 лет и больше – за это время среди такого огромного количества клеток, казалось бы, неизбежно должно было бы появляться немало раковых. Однако статистика показывает, что на самом деле слоны болеют раком в полтора раза реже, чем собаки и в целых пять раз – чем люди. То же самое справедливо и для других крупных млекопитающих – китов.

Объяснить этот парадокс, названный по имени его первооткрывателя «парадоксом Пето», ученые не могли с 1970-х годов. И вот, благодаря Шиффману, Мейли и их коллегам у нас, похоже, есть ключ.

Американские ученые исследовали геном слонов в поисках механизма, защищающего их от рака. Сначала они выдвинули теорию, что ДНК слонов лучше способна к репарации, т. е. самопочинке, что и позволяет избегать появления в ней фатальных ошибок (кстати, за исследование механизмов репарации ДНК дали нобелевскую премию по химии 2015 года). Однако выяснилось, что по способности к репарации ДНК слоны ничуть не превосходят людей.

Зато в ДНК азиатских слонов в ходе этого исследования было обнаружено по 30-40 резервных копий p53. Этот ген препятствует делению клеток, в ДНК которых возникли опасные ошибки, до тех пор, пока они не будут исправлены, или клетка не будет убита самим организмом. Такое количество резервных копий этого ключевого гена позволяет организму слона эффективно блокировать развитие злокачественных опухолей в зародыше, практически без осечек.

Вполне возможно, что тот же механизм работает и у китов, и если так, то «парадокс Пето», похоже, разрешен.

Шиффман сказал журналистам, что сейчас его команда думает над тем, как сделать человеческие клетки более «слоноподобными», добавив в их ДНК дополнительные копии гена p53, для столь же эффективной профилактики рака.

Заметим, что это было бы очень кстати, потому что заболеваемость раком в мире растет, и несмотря на отдельные успехи, например, в борьбе со злокачественными опухолями простаты, ситуация все равно остается тревожной.

Если предположить, что генетические мутации, приводящие к этому недугу, развиваются стохастично (т.е. случайно), то логично сделать вывод, что чем больше клеток в живом организме, тем больше вероятность заболеть раком.

Такой классический принцип, сформулированный великим Фридрихом Ницще: если ты долго смотришь в бездну, то бездна начинает всматриваться в тебя.

Например, у кита явно больше клеток, чем у человека, следовательно и вероятность возникновения заболевания должна быть значительно больше. Тем не менее в реальной жизни всё не совсем так.

Ричард Пето в своём исследовании заметил, что: «У человека клеток в 1000 раз больше, чем у мыши, и живём мы, в среднем, в 30 раз дольше, чем мыши. Для двух одинаковых организмов, один из которых в 30 больше другого, провоцирование карциномы, такая разница давала бы в 304-306 (примерно от миллиона до миллиарда) раз выше риск для конкретной клетки. Однако в реальности вероятность развития карциномы у мыши и у человека примерно одинакова.

Наши клетки в миллиард или в триллион раз более устойчивы к раку, чем мышиные клетки? Это довольно неправдоподобно с биологической точки зрения. Если человеческая ДНК не более устойчива к мутагенезу в пробирке, чем ДНК мыши, то почему мы не умираем от множественной карциномы в детстве?

Однако, есть и исследования в пользу парадокса. Например, исследования более чем 70000 собак показали положительную корреляцию между их размером и вероятностью заболеть.

Математических объяснений этому парадоксу, конечно, нет. В настоящее время ученые придерживаются позиции, что большие организмы более медленно расходуют свои энергетические ресурсы, что в принципе и сказывается на общей продолжительности жизни.

Может показаться, что биологи зациклены на парадоксе десятилетней давности, который является всего лишь причудой природы, но это важная причуда. Разрешение этого парадокса может помочь в разработке новых стратегий предотвращения или подавления рака у людей.

Теперь группа исследователей из Университета Рочестера в Нью-Йорке нашла решение парадокса у гренландских китов Balaena mysticetus, второго по величине, но самого долгоживущего животного на Земле.

«Изучая млекопитающее, способное сохранять свое здоровье и избегать смерти от рака на протяжении более двух столетий, – пишут биолог Денис Фирсанов и его коллеги, – мы получаем уникальный шанс заглянуть за кулисы глобального эволюционного эксперимента, в ходе которого были проверены более механизмов, влияющих на рак и старение, к которым люди никогда не могли приблизиться».

В серии лабораторных экспериментов исследователи обнаружили, что клетки гренландского кита лучше восстанавливают повреждения ДНК, чем клетки человека, мышей и коров. Киты, кажется, пресекают повреждения ДНК в зародыше «с уникально высокой эффективностью и точностью по сравнению с другими млекопитающими», пишут Фирсанов и его коллеги.

Проще говоря, гренландские киты могут переносить большее количество ударов по своему геному, потому что у них есть четко настроенная система быстрого исправления повреждений ДНК. Исследователи обнаружили, что в одной области ДНК, которая является общей для китов, людей, мышей и коров, клетки китов с большей вероятностью восстанавливали разрывы ДНК (отрезанные CRISPR) без ошибок.

Клетки гренландского кита также выделяли белок репарации ДНК, называемый CIRBP, на гораздо более высоких уровнях, чем у других изученных видов. И когда выращенные в лаборатории человеческие клетки были сконструированы для производства большого количества CIRBP, эта генетическая настройка повысила их способность безошибочно восстанавливать ДНК.

«Эта стратегия, которая не уничтожает клетки, а восстанавливает их, может иметь решающее значение для долгой жизни гренландского кита без рака», – заключают Фирсанов и его коллеги.

Конечно, как показывают прошлые исследования, перевести подобное открытие в терапию рака непросто.

Когда в 2015 году ученые обнаружили, что у слонов есть дополнительные копии гена-супрессора опухолей под названием TP53, следующим логическим шагом было проверить, подавляет ли рак также увеличение активности TP53 у мышей. Гены-супрессоры опухолей эффективно «взрывают» любые клетки, которые, как они находят, содержат слишком много повреждений ДНК, и оказывается, что у слонов очень низкий порог для ведения войны с поврежденными клетками.

Однако сверхэкспрессия формы белка TP53 у мышей, хотя и подавляла рак, также вызывала преждевременное старение у животных. Другие исследования, возможно, нашли обходной путь, и ученые продолжают искать другие возможности.

«Вероятно, в природе существует множество решений парадокса Пето, потому что большой размер тела развивался независимо много раз на протяжении истории жизни», – отметил Марк Толлис, генетик из Университета Северной Аризоны.

Другими словами, каждое долгоживущее или крупное животное, от голого землекопа до африканского слона, выработало свои собственные способы подавления рака, которые ученым не терпится выяснить.

Другие объяснения могут заключаться в том, что опухоли у крупных животных растут медленно и менее смертоносны, или в том, что у крупных животных лучше иммунный надзор. Однако эти решения еще не наблюдались у крупных видов и требуют дополнительных исследований.

«Каждый раз, когда мы обнаруживаем потенциальный механизм подавления рака у вида, есть шанс, что мы сможем найти новые терапевтические мишени и подходы к профилактике рака для спасения человеческих жизней», – пишут Толлис и его коллеги. Но, без сомнения, потребуются «существенные усилия, чтобы превратить недавние открытия в эффективные методы лечения людей».